Az antibiotikum-rezisztencia kialakulása az új antibakteriális szerek fejlesztésének egyik legjelentősebb akadálya. A gyógyszerkutatás során hagyományosan elsősorban a hatékonyságra és a célmolekulák specificitására összpontosítanak, miközben a rezisztencia kialakulásának evolúciós kockázatát gyakran csak a fejlesztési folyamat későbbi szakaszában vizsgálják.
A szerzők – Pál Csaba, Szili Petra és Juhász Szilvia – szerint ez a megközelítés jelentős gazdasági és klinikai veszteségekhez vezethet, ezért a rezisztenciapotenciál előrejelzését már a klinikai vizsgálatokat megelőző fejlesztésbe integrálni kell.
A tanulmány öt alapvető paramétert határoz meg az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának előrejelzésére.
Az első a rezisztencia evolúciós kialakulásának képessége, amely a genetikai mutációk és a horizontális géntranszfer – a más fajokban lévő rezisztenciát hordozó gének átvétele – révén megjelenő mechanizmusok változatosságát és mértékét vizsgálja.
A második a rezisztencia, a túlélési és szaporodási képesség (bakteriális fitnesz) és a virulencia közötti összefüggés. Fontos megállapítás, hogy a rezisztencia nem feltétlenül jár életképesség-csökkenéssel: bizonyos esetekben akár fokozhatja is a kórokozók fertőző és megbetegítőképességét.
A harmadik paraméter a rezisztencia hosszú távú stabilitása, különös tekintettel a kompenzációs mutációkra, amelyek ellensúlyozhatják a rezisztencia alkalmazkodási hátrányát.
A negyedik a keresztrezisztencia kialakulásának lehetősége, amikor egy hatóanyaghoz történő alkalmazkodás más vegyülettel szemben is védelmet eredményez.
Az ötödik pedig a rezisztenciagének egészségügyi kockázata, amelyet azok mobilitása, előfordulása humán mikrobiomokban és humán patogénekben történő jelenléte alapján értékelnek.
A szerzők ötkategóriás antibiotikum-osztályozási rendszert javasolnak. Az első kategóriába tartoznak a rezisztencia kialakulása szempontjából különösen kedvező tulajdonságú antibiotikumok, amelyeknél a rezisztenciát okozó genetikai változatok kialakulása ritka vagy korlátozott. A második kategóriában a rezisztencia jelentős „fitneszköltséggel” jár, a harmadikban pedig csak bizonyos baktériumfajokban vagy törzsekben alakul ki. A negyedik kategória antibiotikumainál a rezisztencia széles körben, viszonylag alacsony „fitneszköltséggel” fejlődik ki. Az ötödik kategória jelenti a legnagyobb veszélyt, mivel a rezisztencia a virulencia vagy a terjedőképesség fokozódásával járhat.
Az előrejelzéséhez a szerzők több korszerű módszer integrálását javasolják, emellett felhívják a figyelmet a mesterséges intelligencia alkalmazásának lehetőségére is, amely alapvetően megváltoztathatja a rezisztencia kockázatának értékelését és mérséklését az antibiotikumok felfedezése során. Ahelyett, hogy kizárólag a kórokozókkal szembeni aktivitásra összpontosítanának, a gépi tanulási modellek potenciálisan integrálhatják az evolúciós, genomikai és strukturális adatokat, hogy előre jelezzék, milyen könnyen keletkezhet a rezisztencia.
A mesterséges intelligencia által vezérelt evolúciós előrejelzés beágyazása a preklinikai folyamatokba lehetővé teheti a fejlesztők számára, hogy olyan antibiotikumokat tervezzenek, amelyek nemcsak hatékonyak, hanem evolúciósan robusztusak is – ezzel bevezetve az elmozdulást a reaktív rezisztenciakezelésről a proaktív rezisztencia megelőzésre.
A tanulmány legfontosabb következtetése, hogy a rezisztenciát nem utólagos fejlesztési problémaként, hanem már a gyógyszertervezés során figyelembe veendő evolúciós tényezőként kell kezelni.
Ez hosszabb klinikai hatékonyságú, evolúciós szempontból ellenállóbb antibiotikumok kifejlesztését teheti lehetővé. Ezáltal növelhető a befektetések megtérülése, és általánosságban véve javítható a gyógyszerfejlesztés jövedelmezősége. Ez azért is fontos lenne, mert az elmúlt két évtizedben számos nagy gyógyszeripari vállalat visszavonult az antibiotikum-kutatástól, az ismételt innovációs kudarcok és a gyenge gazdasági megtérülések miatt.
(MTI)
