Anyai ágon a Lenhossék-orvosdinasztiából származott. Az iskolában nem volt jó tanuló, még házitanítót is kellett mellé fogadni, de tizenöt évesen már tudta, hogy tudós akar lenni. Az első világháború kitörésekor medikusként frontszolgálatra hívták be, megkapta az ezüst vitézségi érmet is, de mert nyíltan értelmetlennek tartotta a háborút, karon lőtte magát, és sebesülése miatt leszerelték. 1917-ben diplomázott, ezután apai örökségéből Pozsonyban, Prágában, Berlinben, Leidenben, Groningenben folytatott tanulmányokat a biológia, az élettan, a gyógyszertan, a bakteriológia és a fizikai kémia terén, majd Cambridge-ben második doktori címét is megszerezte, kémiából.
Első tanulmánya a sejtlégzés mechanizmusával foglalkozott, kísérletekkel igazolta az oxidáció-redukció elektronátadási folyamatát. Klebelsberg Kunó gróf hívására 1930-ban tért haza családjával, s elvállalta a Trianon után Kolozsvárról Szegedre áthelyezett tudományegyetem külön az ő számára létrehozott biokémiai tanszékének vezetését. A fiatal, jó megjelenésű professzorért rajongtak tanítványai: a poroszos, tekintélyelvű stílus helyett vitára bíztatta őket, kirándulni is eljárt velük, motorkerékpárjával 1934-ben európai túrát is tett, teniszezett, vitorlázó gépen repült, hetvenévesen szörfözni is megtanult.
Még Cambridge-ben, a sejtlégzést vizsgálva figyelte meg, hogy egy jellegzetes oxidációs folyamat valamiért lassúbb a vártnál, ami redukáló anyag jelenlétére utal. A redukáló anyagot a mellékvese mellett a káposztából és a narancsból is sikerült kivonnia, s ignóznak (nemismerem-cukornak), majd - mivel az anyagnak feltételezései szerint hat szénatomja volt - a tudóstársai számára elfogadhatóbb hexuronsavnak nevezte el (a hex görögül hatot jelent). Több mázsa mellékveséből 25 grammot elő is állított, de a csekély mennyiség nem tette lehetővé a beható vizsgálatot. 1931-ben immár itthon, Szegeden a paprikát kezdte vizsgálni (a legenda szerint a felesége által a vacsorához adott paprikát nem volt kedve megenni, inkább elvitte megvizsgálni a laboratóriumba). Rövid idő alatt másfél kilogramm hexuronsav volt a kezében, amelyet azonosított a C-vitaminnal és skorbutellenes hatása miatt aszkorbinsavnak nevezett el.
Szent-Györgyi és társa, Joseph Svirbely 1932. április 15-én publikálták felfedezésüket a Nature című folyóiratban, ám az amerikai Charles Glen King már két héttel előbb tett a Science-ben hasonló bejelentést. Több évig tartó vita után kiderült, hogy Szent-Györgyi már március 18-án a budapesti Orvosegyletben kijelentette, hogy a hexuronsav és a C-vitamin ugyanaz az anyag, így övé lett az elsőbbség.
A tudóst már 1934-ben jelölték az orvosi Nobel-díjra, amelyet 1937. október 28-án ítélt neki a svéd Karolinska Intézet "a biológiai égési folyamatok terén tett felfedezéséért, különösen a C-vitamin, valamint a fumársav-katalízis vonatkozásában". Az érmet a második világháború kezdetén a Magyar Nemzeti Múzeum megvásárolta tőle, a tudós az összeget a finn-orosz háború finnországi áldozatainak ajánlotta fel. A Nobel-díj átvételekor öröme felhőtlen volt, meg lévén győződve arról, hogy felfedezése nem szolgálhatja az öldöklést. Néhány évvel később rezignáltan kellett tudomásul vennie, hogy a náci Németországban olyan aszkorbinsav-készítményt kezdtek gyártani, amelynek révén a tengeralattjárók legénysége hónapokig volt képes a nyílt tengeren az ellenséges hajókra vadászni.
1936-ban a hajszálerek áteresztő-képességét szabályozó flavonokat, a P-vitamint izolálta. Az izomszövetek oxigénfelvételét tanulmányozva vizsgálta a tejsav széndioxiddá alakulását, s azt tapasztalta, hogy négy szerves dikarbonsav katalitikus módon fokozza a szövetlégzést, ez vezetett a citrátkör felfedezéséhez.
A modern gondolkodású, szókimondó Szent-Györgyi rendes akadémiai tagságát a Nobel-díj elenére is csak nehezen, 1938-ban nyerte el. Az angolul kiválóan beszélő tudós a második világháború idején titkos diplomáciai küldetést vállalt, s amikor ezt a németek megtudták, Hitler személyesen adott parancsot likvidálására. A svéd követségről, ahol V. Gusztáv király által személyesen adományozott útlevelet kapott, egy német razzia előtt az utolsó pillanatban csempészték át már szovjet ellenőrzés alatt álló területre.
1945 után a Magyar Tudományos Akadémia másodelnöke, a Magyar-Szovjet Baráti Társaság alapító tagja, pártonkívüli meghívott parlamenti képviselő lett - pártnak egész élete során soha nem volt tagja. Mivel úgy látta, hogy a kommunisták egyre növekvő hatalma az általa képviselt értékeket és személyes szabadságát is veszélyezteti, 1947-ben svájci szabadságáról az Egyesült Államokba utazott. Neve még szerepelt az első alkalommal 1948-ban kiosztott Kossuth-díjasok listáján.
A massachusettsi Woods Hole-ban telepedett le, az Oceanográfiai Intézet számára létrehozott Izomkutató Laboratóriumában folytatta munkáját. Főként a sejtlégzéssel, izombiokémiával, biogenetikával és rákkutatással foglalkozott, s Őrült majom címmel könyvet írt, amelyben az emberiség túlélési esélyeivel foglalkozott. Hazájával mindvégig fenntartotta kapcsolatait, 1976-ban a Szent Koronát hazahozó amerikai delegáció tagja volt. A Nobel-díjas tudós kilencvenhárom éves korában, 1986. október 22-én hunyt el.
A szegedi egyetem egy évvel később vette fel nevét, amelyet a felsőoktatási integráció óta az intézmény orvos- és gyógyszertudományi centruma visel. A Tisza-parti városban állandó kiállítás mutatja be hagyatékát, személyes tárgyait, munkaeszközeit és a Nobel-díj másolatát.
